Резистентная депрессия фармакоэкономическая оценка

Резистентная депрессия фармакоэкономическая оценка

Бондарь Виктор Валерьевич

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫЕ ЭНДОГЕННЫЕ ДЕПРЕССИИ (Клиника, типология, вопросы патогенеза и лечения)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Актуальность темы исследования

К началу 70-х годов был накоплен обширный клинический материал об устойчивости части эндогенных депрессивных состояний к антидепрессивному лечению. Ее частоту оценивают в широких пределах — от 10-15% (J.J.Iopez-lbor Alino, 1974; M.F.Poirier, C.Benkelfat, 1986; N.J.Berwisch, J.D.Amsterdam, 1988 и др.) до 20-30% (J.D.Feighner С соавт., 1986; H.S.Akiskal с соавт..1989; H.E.Lehman, I974 и др.) и даже до 50% ( B. M.Keller, I988). В настоящее время широко изучаются и обсуждаются важнейшие клинические, клинико-генетические, клинико-патогенетические, биологические, фармакокинетические, психологические и социальные факторы, обуславливающие резистентность к лечению эндогенных депрессий. Однако, механизм формирования резиствнтности до сих пор остается неясным, что затрудняет поиск обоснованных методов ее преодоления.

Предложенные ранее метода лечения терапевтически резистентных депрессий во многом эмпиричны и недостаточно эффективны. Поэтому особо важным направлением в исследованиях, посвященных проблеме резистентности в лечении депрессий, является поиск путей и методов преодоления устойчивости к антидепрессивой терапии.

Все вышеизложенное дает основание считать крайне актуальным для настоящего времени проведение адекватной дифференциации клинико-психопатологических проявлений резистентных к терапии депрессий, изучение патогенетических а механизмов формирования этого феномена и разработку на основе этих данных эффективных методов преодоления терапевтической резистентности, уточнение и обоснование дифференцированных показаний к их назначению.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования было изучение особенностей клиники и динамики резистентных к терапии эндогенных депрессий, разработка прогностически адекватной типологии этих состояний и патогенетическое обоснование и апробация метода преодоления их терапевтической резистентности.

Задачи исслдования:

1. Изучение клинико-психопатологических особенностей резистентных к терапии эндогенных депрессий.

2. Разработка клинической типологии резистентных к терапии эндогенных депрессий и определение ее прогностического значения для предсказания клинического эффекта лечения.

3. Изучение клинических закономерностей динамики резистентных к терапии эндогенных депрессий, определение их прогностической значимости.

4. Уточнение возможных патогенетических механизмов формирования феномена резистентности к терапии при эндогенных депрессиях.

5. Разработка и обоснование метода преодоления резистентности к терапии эндогенных депрессий с помощью антиоксидантов.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное (клиннко-психопатологическое, биохимическое, нейрофизиологическое и компьютерно-томографическое) обследование больных с резистентными к терапии эндогенными депрессиями; разработана принципиально новая типология этих состояний, позволяющая прогнозировать результаты противорезистентвой терапии; разработан и патогенетически обоснован новый метод преодоления терапевтической резистентности с помощью антиоксидантов; выявлены некоторые патогенетические факторы, участвующие в становлении терапевтической резистентности и имеющие прогностическое значение для диагностики терапевтической резистентности и предсказания эффективности методов ее преодоления.

Практическая значимость исследования

Полученные в ходе исследования данные о клинических особенностях и динамике резистентных к терапии эндогенных депрессий, а также результаты клинико-биологического обследования позволяют предвидеть возможность терапевтической резистентности и своевременно предпринимать адекватные меры по преодолению формирующейся терапевтической резистентности на более ранних этапах развития депрессивного состояния; разработанная типология резистентных депрессий дает возможность прогнозирования эффективности последующей антирезистентной терапии; предложен метод преодоления терапевтической резистентности, который обладает значительной эффективностью, прост в применении и не имеет побочных действий. Предложенный способ лечения терапевтически резистентных эндогенных депрессий может бкть использован в стационарной психиатрической практике для преодоления устойчивости к антидепрессивной терапии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, список которых приводится в конце автореферата.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на У1 Всесоюзной школе молодых психиатров (Суздаль,1990); на Всесоюзной конференции молодых ученых в ВНИИСП им.В.П.Сербского (1990); на научной конференции в НИИ клинической психиатрии ВНЦПЗ АМН СССР (1991); на рабочем совещании «Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипин и мексидол» в институте химической физики АН СССР (1991). Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции в НИН клинической психиатрии ВНЦПЗ АМН СССР 29.12.91 Г.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 217 листах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 5 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех клинических глав, посвященных собственным исследованиям, заключения, выводов и приложений, включающих 3 истории болезни, иллюстрирующие основные положения работы. Библиографический указатель включает 180 источников ( 5 3 работ отечественных и -127 работ иностранных авторов).

Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена в клинике эндогенных психозов среднего возраста (руководитель -профессор Г.П.Пантелеева) НИИ клинической психиатрии Научного центра психического здоровья Российской Академии медицинских наук.

Изучено 60 больных (женщин — 58, мужчин — 2) с резистентной к психофармакотерапии эндогенной депрессией. Согласно определению ВОЗ резистентным к терапии считалось депрессивное состояние, которое одновременно отвечало следующим критериям: отсутствие терапевтического эффекта после двух последовательных курсов антидепрессивной терапии, соответствующей структуре депрессии, в течение не менее 4-х недель каждым, в адекватных состоянию дозах.

Исходя из задач исследования и для исключения патопластического влияния на картину депрессии возрастных особенностей (пубертатных и инволюционных), обследовались больные только в возрасте от 18 до 50 лет. Возраст развития резистентной депрессии и возраст манифестации заболевания находились в тех же пределах (в среднем 38,2 и 31,9 лет, соответственно). Длительность болезни варьировала от 1 до 21 года (в среднем 8,5 лет). У 47 больных был диагностирован маниакально-депрессивный психоз, причем у 76,59% из них -монополярная депрессивная форма, а у 23,4I% — биполярная. У 13 пациентов была диагностирована шизофрения. На начальных этапах болезни у них отмечались 1-2 психотические состояния шизоаффективной структуры, но в дальнейшем заболевание переходило на фазный аффективный уровень и приобретало циркулярный характер. При этом клинические проявления заболевания принимали стационарный характер с чередованием депрессивных и/или биполярных фаз. Кроме того, не отмечалось нарастания уже приобретенных после первых приступов дефицитарных симптомов.

Помимо клинического наблюдения за больными на исследуемом лечении для унифицированной оценки состояния больных в динамике до и после терапии антиоксидантами, использовалась стандартизованная международная оценочная шкала: Haiaiiton Raiting Scale of Depression ( HRSD; MI. Hamilton, 1967) , состоящая из 24 пунктов. По HRSD состояние больных фиксировалось за 7 дней до начала антирезистентной терапии, а также в 1, 3, 5, 7, 14, 21, 28 дни лечения антиоксидантами. Интенсивность терапевтического эффекта антирезистентной терапии оценивалась количественно: согласно J.D.Amsterdam с соавт.(1989), больные, у которых улучшение психического состояния по HRSD было менее 30%, считались нон-респондерами, у которых улучшение составляло более 30%, считались респондерами. Клинический эффект до 50% по HRSD квалифицировался как незначительный, от 50% до 100% — как хороший, полный выход из депрессии — при улучшении психического состояния на 100%.

После выписки из стационара изучение особенностей дальнейшего течения заболевания и динамики депрессии проводилось методом клинико—катамнестического динамического наблюдения, длительность которого составила от 1 до 4 лет.

Для изучения возможнных патогенетических механизмов возникновения терапевтический резистентности эндогенных депрессий проводилось комплексное клинико-биологичеокое обследование больных в динамике с исследованием контрольных групп курабельных депрессивных больных:

компьютерно-томографическое обследование головного мозга (в сотрудничестве с лабораторией компьютерной томографии НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН, руководитель — доктор мед.наук С.Б.Вавилов) проведено у 36 и 23 больных соответственно;

анализ динамики нейрофизиологических параметров, включая ЭКГ и ЭЭГ у 26 и 84 больных (совместно с к.б.н. Т.С.Мельниковой, лаборатория нейрофизиологии, руководитель — д.б.н. А.Ф.Изнак).

У 17 больных, исследованы показатели антиоксидантной системы организма в динамике до и после курса лечения альфа-токоферолом биохимическое обследование проведено к.м.н. Е.С.Ковалевой, в лаборатории биохимии, руководитель — д.б.н. Р.Р.Дидеман). Изучались следующие показатели: концентрация в плазме крови альфа-токоферола, аскорбата, малонового диальдегида (МДА), концентрация Н-пентана в выдыхаемом воздухе.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на ЭВМ ЭС и IBM-PC no программам «Статистика», «Пирсон», » PRIMA -16″ и «BRAIN- LOG» разработанным в лаборатории математического анализа (руководитель — к.т.н. А.И.Никифоров).

Результаты исследования.

Проведенное исследование показало, что терапевтически резистентные эндогенные депрессии определялись выраженной атипией психопатологических нарушений и значительным синдромальным полиморфизмом, которые проявлялись в виде стертости, неразвитости и незавершенности депрессивных симптомов и отдельных компонентов депрессивной триады, а также в виде структурной сложности депрессивного состояния, как за счет разнообразия и одновременного сосуществования разноплановых облигатных депрессивных расстройств, так и за счет присоединения гетерогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств, таких как сенесто-ипохондрические, деперсонализационно-дереализационные и обсессивно-фобические.

Аффективный компонент в клинической картине резистентных депрессий отличался существенным непостоянством ведущих проявлений и характеризовался частыми сменами типа ведущего аффекта (тоскливого, тревожного или астено-адинамических нарушений). Кроме того, нередким было одновременное сочетание двух или даже трех разновидностей аффекта. В таких случаях один из них отчетливо доминировал. Идеомоторная заторможенность была представлена крайне неравномерно. Так идеаторные нарушения были обычно более выраженными, чем интенсивность двигательной заторможенности, однако незначительная степень идеомоторного торможения соответствовала достаточно малой интенсивности депрессии в целом.

Свойственные эндогенным депрессиям витальные нарушения были характерны и для резистентных депрессий, однако, отличались определенной стертостью и рудиментарностью, а также склонностью к значительным колебаниям интенсивности проявлений, что, всегда было связано с изменением глубины депрессии.

Соматовегетативные расстройства при резистентных депрессия часто были довлеющими и выступали на передний план в клинической картине. Они особенно тяжело переживалась больными. Наиболее часто отмечались такие их проявления, как выраженная лабильность артериального давления, головные боли, головокружения, тошнота, слабость, приступы тахикардии, а также повышенная потливость.

Вышеописанные клинические особенности резистентных к терапии депрессий отмечались уже на ранних этапах развития депрессивного состояния. В процессе его динамики не происходило существенного видоизменения клинической картины депрессивного синдрома, даже в случае затяжного течения болезни. Необходимо подчеркнуть значительную диссоциация между малой глубиной психопатологических расстройств в структуре депрессий и устойчивостью к лечению со склонностью к затяжному течения.

Несмотря на ряд общих свойств, детальный психопатологический анализ резистентных к терапия эндогенных депрессий, оценка их структуры и динамики показали их неоднородность. При разработке клинической типологии выделены три основные разновидности резистентных к терапии депрессий: эндоморфная, реактивно-невротическая и гетероморфная.

I разновидность — эндоморфная (20 больных). Характеризовалась структурным сходством с классическими витальными депрессиями. Наряду с общими для всех резистентных депрессий особенностями им присущи такие признаки классических витальных депрессий, как витальность аффекта, отчетливые суточные колебания настроения с улучшением его во второй половине дня и большая представленность свойственных депрессии соматовегетативных расстройств.

Развитии депрессивного состояния этой разновидности в 45% наблюдений предшествовали различные экзогенные вредности (психогенные — 25%, соматогенные — 20%), далее независимо от механизма фазообразования, депрессивное состояние формировалось постепенно. Длительность его инициального этапа составляла от 2-3 недель до 10 месяцев.

На этапе развернутых аффективных нарушений чаше всего клиническую картину депрессивного синдрома определял аффект витальной тревоги, который преобладал над аффектом витальной тоски и апатии. У 1/3 этих больных в структуре резистентной депрессии отмечались явления психической анестезии, которые не сопровождались, однако, болезненным переживанием бесчувствия. К таким нарушениям присоединялись мысли о собственной никчемности и идеи самообвинения, имеющие уровень сверхценных образований.

Динамика эндоморфных депрессий имела волнообразный характер с аутохтонными обострениями депрессивных расстройств. Частота таких экзацербаций варьировала от 1 раза в неделю до 1-2 раз в год. Нередко удавалось проследить связь обострений с началом менструаций. В 30% наблюдений при длительности депрессии более года наблюдались сезонные обострения. Общая длительность резистентной к терапии депрессии эндоморфной разновидности составила в среднем 12,7± 1,85 месяца.

П разновидность — реактивно-невротическая (15 больных). Характеризовалась наличием реактивной лабильности, определяющей характер возникновения, структуру, клинические особенности и динамику всех психопатологических проявлений депрессии. Это свойство определяло доминирование психогенных и невротических по структуре расстройств.

Депрессивные состояния данной разновидности во всех случаях возникали как экзогенно спровоцированные. В 86,7% из них имела место психогенная провокация, а в 13,3% — соматогенная. Длительность инициального этапа составляла от 2 до 6 месяцев.

На этапе развернутых аффективных нарушений в 53,3% наблюдений в картине депрессии доминировал аффект тревоги. В этих случаях небольшая глубина сниженного настроения явно диссоциировала с тягостным ощущением «душевной боли» за грудиной или в области сердца и ощущением дрожи в эпигастрии, которые иногда принимали сенесталгический характер. Аффективные проявления при этой разновидности нередко имели днсфорический оттенок, а поведение больных отличалось демонстративностью и эгоцентризмом. Витальные нарушения были менее выраженными и стертыми, чем у больных 1-й разновидности.

Динамика резистентных депрессий реактивно-невротической разновидности также характеризовалась волнообразностыо с частыми реактивно спровоцированными экзацербацияыи. В течение депрессивного состояния у больных происходило углубление черт тревожной мнительности и сенситивности, усиление ипохондрической фиксации на собственных ощущениях, нарастали явления пассивной подчиняемости и зависимости от окружающих.

Средняя длительность депрессивного состояния этой разновидности составила 29,9± 5,18 месяцев.

Ш разновидность — гетероморфная (25 больных). Характеризовалась наибольшим полиморфизмом и атипией депрессивных расстройств, главным образом, за счет выраженных гетэрогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств: сенестопатических, ипохондрических, деперсонализационных и дереализационных, сущеетвующих как раздельно, так и в различных комбинациях. Само наличие указанных расстройств традиционно свидетельствовало о более глубоком поражении психической деятельности, малой курабельности депрессивных состояний, в структуре которых они формировались.

Для гетероморфной разновидности резистентных депрессий в 84% случаев был характерен аутохтонный механизм фазообразования. Длительность инициального этапа депрессии варьировала здесь от 2 недель до 6 месяцев.

На этапе развернутых аффективных нарушений в 76% случаев клиническую картину определяли астено-адинамические нарушения, главной особенностью которых была отчетливая диссоциация между нерезко выраженными глубиной аффекта и психомоторной заторможенности и резким снижением побуждений, доходящим порой почти до абулии. Обращало на себя внимание практически полное отсутствие витальных проявлений депрессии и свойственных курабельным депрессиям соматических нарушений. При длительном течении такой депрессии было характерно значительное увеличение веса больных — на 20-25 кг (за время одной фазы).

Сенестопатические нарушения характеризовались малой дифференцированностъю и элементарностью проявлений, а также простотой, монотонностью и стойкостью к терапии. Практически всегда они сочетались со значительной ипохондрической фиксацией на них, которая порой достигала сверхценного уровня.

Деперсонализационные нарушения, возникнув вначале депрессии, на этапе развернутых аффективных нарушений несколько видоизменялись, преврешаясь в расстройства сомато-деперсонализационного круга, и характеризовались в первую очередь ощущением физической пустоты или тягостной легкости во всем теле (или в отдельных его участках. Они сопровождались явлениями, которые можно определить как своеобразную сомато-витальную анестезию, проявляющуюся снижением всех видов чувствительности и ощущением неполноты физиологических отправлений. Дереализациовные расстройства развивались в совокупности с деперсонализационвыми, но были значительно более фрагментарными и кратковременными. Они касались, в основном, нарушения чувства полноты восприятия окружающего, включая восприятия его отдельных свойств.

Динамика болезни в этой разновидности имела монотонный, ригидный характер. Средняя длительность резистентных депрессий при гетероморфной разновидности сострила 17,3±2,10 месяца.

Установленные типологические различия резистентных к терапии депрессий, как видно из представленных данных, касались не только психопатологии, но также различались и условиями развития, различным участием экзогенных факторов в провокации их возникновения, механизмами фазообразования и длительностью этих состояний.

Выделенные разновидности резистентных к терапии эндогенных депрессий имели ряд отличий и по такому важному критерию, как нозологическая принадлежность. Статистически достоверно количество больных шизофренией преобладало в Ш-й разновидности (36% Р

Источник