Серотонин
Образование серотонина происходит на основе триптофана, который в результате реакций гидроксилирования и декарбоксилирования превращается в а затем в конечный продукт или серотонин (5НТ).
Нейроны, чувствительные к серотонину, созревают в глубоких структурах средней доли мозга и затем мигрируют в кору мозга, в лобные доли и другие области коры.
Серотонинергические нейроны участвуют в регуляции эмоций, поведения и циркадных ритмов, влияют на сон. Серотонин также участвует в регуляции соматических функций организма, активности вегетативной нервной системы.
Классификация рецепторов серотонина
- 5НТ1 (5НТ1А, 5НТ1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F)
- 5HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C)
- 5HT3
- 5HT4
- 5HT5
- 5HT6
- 5HT7
Доказано участие серотонина в суицидальной готовности больных шизофренией к совершению ими импульсивных поступков. Взаимосвязь между суицидальными попытками и полиморфизмом «5НТ-TLPR», представленном в регионе 5HTT, была, в частности, обнаружена в исследовании B. Bayll (2002). Работы этого ученого доказали роль 5HTT короткой аллели в генетической предрасположенности к суицидальному поведению.
Дисфункция серотонинергической системы
- Негативная симптоматика шизофрении
- Тревожно-депрессивные расстройства
- Склонность к суициду
- Импульсивность
- Регуляция ритма сон — бодрствование
- Нарушение функции вегетативной нервной системы
- Соматоформные расстройства
- Синдром хронической боли
На содержание серотонина в коре мозга оказывает влияние диета, богатая триптофаном, например, мясная.
Несмотря на противоречивость результатов исследований концентрации серотонина в крови, ликворе и структурах головного мозга, при шизофрении обнаружена прямо пропорциональная корреляция концентрации серотонина с общей массой головного мозга.
Нейронов, чувствительных к серотонину, в мозгу немного, преимущественно они расположены в стволе мозга (в ядрах шва среднего мозга), но имеют обширные связи со всем кортексом, стриатумом, таламусом, гиппокампом. Особенно заметна плотность серотонинергических синапсов в переднем мозге и гиппокампе, где она составляет 1 миллион синапсов на 1 куб. мм. Серотонинергические волокна также обнаружены в аркуатном и супрахиазматических ядрах, в проптической и задней гипоталамических областях, в наружной зоне срединного возвышения.
Вследствие вышесказанного, становится понятным, что серотонинергические нейроны, взаимодействуя с большим количеством других нейронов мозга, практически повсеместно регулируют активность других медиаторных систем.
Некоторые ученые полагают, что усиление дофаминергической активности не является непосредственной причиной шизофрении, а ее симптомы появляются в результате снижения модулирующего влияния на дофаминергическую систему других нейромедиаторных систем, в частности серотонинергической и глутаматергической.
Известна полипотентность действия ферментов центральной нервной системы. Так, например, фенилаланин-4-монооксигеназа, кроме гидроксилирования фенилаланина, катализирует образования серотонина из триптофана. Это обстоятельство имеет важное значение в биосинтезе катехоламинов и серотонина, поскольку триптофан является сильным ингибитором тирозин-3-монооксигеназы. Оба процесса биосинтеза катехоламинов и серотонина оказываются, таким образом, взаимозависимыми: повышение содержания триптофана тормозит биосинтез катехоламинов и, как следствие, нарушает соотношение между содержанием катехоламинов и серотонина.
Серотонин оказывает мощное влияние на глутаматергическую трансмиссию через пре- и постсинаптические 5НТ1а и 5НТ2а-рецепторов.
Рецепторы 5НТ2а типа обнаружены на глутаматергических нейронах-пирамидных клетках коры мозга, а последние регулируют активность дофаминергических нейронов, расположенных в черной субстанции. Возможно, этим объясняется тот факт, что активность серотонинергических нейронов ослабляет активность дофаминергических нейронов. Одновременная блокада 5НТ2а и D2-рецепторов усиливает активацию мезокортикального дофаминового тракта со значительным вовлечением нигростриального и мезолимбического путей.
Психофармакологам известно, что состояние мезокортикального тракта определяет выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений при шизофрении. Активация мезокортикального пути с вовлечением нигростиальной системы в какой-то мере объясняет, почему современные антипсихотики, проявляя свой эффект, не провоцируют появление экстрапирамидной симптоматики. В литературе также приводятся сведения, что антипсихотики, заметно влияющие на обмен серотонина, улучшают настроение больных.
Минорным путем метаболизма медиаторов, который активируется при шизофрении, является образование из серотонина через ряд промежуточных стадий соединений буфотенина и псилоцина. Данные вещества обладают эффектом психомиметиков и способны вызвать галлюцинации, напоминающие галлюцинации больного шизофренией.
Диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), являющийся одновременно агонистом и антагонистом 5НТ2 рецепторов, также может вызвать галлюцинации, похожие на расстройства восприятия больных шизофренией 5НТ рецепторы были обнаружены в лимбической коре, их активация и обусловливает галлюциногенный эффект LSD. Галлюциноген LSD, обладая свойствами агониста 5НТ2А и \ или 5НТ2С, вызывает психотомиметический эффект. В то же время следует иметь в виду, что LSD и сходные с ним по структуре индолалкиламины вызывают зрительные галлюцинации, редкие при шизофрении. Кроме того, по мнению некоторых авторов, LSD сравнительно cлабо влияют на когнитивные функции.
Антагонизм между атипичными антипсихотиками и рецептором 5НТ2 играет важную роль в уменьшение выраженности симптомов шизофрении (избирательная блокада только 5НТ2А-рецепторов не способна вызвать антипсихотический эффект), замедлении развития двигательных расстройств, связанных с антагонизмом психотропных средств по отношению к рецептору D2.
 | Узнайте больше о симптомах шизофрении |
Физиологические исследования эффекта различных агонистов 5НТ-рецепторов, посмертное определение их плотности в мозге больных шизофренией показали снижение чувствительности 5НТ 2а\2с и заметное уменьшение плотности 5НТ2-рецепторов в разных областях коры.
Плотность 5НТ1а-рецепторов при шизофрении, напротив, увеличивается в префронтальной, зрительной, височной коре и гипокампе. 5НТ1а считаются функциональными антагонистами 5НТ2а-рецепторов, как пресинаптически, так и постсинаптически.
Антипсихотики, блокирующие 5НТ2а-рецепторы, в той или иной степени блокируют близкие к ним по структуре 5НТ2с-рецепторы. Некоторые исследователи полагают, что будущее в эффективном лечении шизофрении за антипсихотиками, влияющими на 5НТ2с-рецепторы, поскольку транспортная РНК, кодирующая синтез 5НТ2с-рецепторов обнаруживается в телах и отростках дофаминергических нейронов нигростриального и мезолимбического трактов. Кроме того, 5НТ2с-рецепторы регулируют тонус дофамиергических нейронов вентральной части покрышки и черной субстанции.
Работы, посященные нейрохимическим эффектам современных атипичных антипсихотиков, показали, что особенности их позитивного влияния на симптоматику шизофрении, возможно обусловлены сочетанным действием на серотонинергические и дофаминергические рецепторы. Речь идет о «двухкомпонентном эффекте» атипичных антипсихотиков, проявляющим себя в заметном изменении активности серотонинергических нейронов и косвенном влиянии на дофаминергические структуры. В плане такого «двухкомпонентного эффекта» данных препаратов на когнитивные нарушения можно говорить о значимости терапии «феномена гипофронтальности», играющим важную роль в генезе важных симптомов шизофрении.
Источник
Нейрохимические процессы
Многие нейробиологические теории возникновения депрессии, на протяжении последних 40 лет большое значение уделяли дефициту различных медиаторов — химических веществ, с помощью которых передается по сетям нейронов возбуждение от одной нервной клетки к другой. В настоящее время известно более 30 медиаторов, главное отношение к депрессии имеют три — норадреналин, серотонин и дофамин.
Норадреналин проявляет свою активность, в первую очередь, в области гипоталамуса и других структур лимбической системы. С его действием обычно связывают реакцию на стресс, физиологические влечения, эмоции, некоторые процессы памяти. Серотонин перемещается по тем же нервным волокнам, но образуется в нейронах, имеющих отношение к чувству тревоги и нарушениям сна. Дофамин главным образом связан с эмоциональной сферой человека.
Связи между нейронами мозга обусловлены особой пластичностью нервной системы и зависят от наследственных факторов, личностных особенностей человека и тех ситуаций стресса, которые имели место в его прошлом опыте. Между отростками нейронов существует узкий промежуток — щель или синапс, через который и передается нервный импульс. Перемещение нервного импульса через синапс от одной нервной клетке к другой осуществляется с помощью медиаторов. Прежде чем медиатор проявит свою активность сообщение должно изменить свою форму: из электрического импульса перейти в химический сигнал. Медиаторы накапливаются в аксоне, высвобождаются из него и через щель синапса поступают к другому нейрону. Каждый медиатор имеет свою химическую структуру, обладающую определенным тропизмом к специфическим рецепторам — воспринимающий сигнал области другого нейрона (один медиатор может подходить к различным типам рецепторов). После передачи сообщения от одного нейрона к другому медиатор открепляется от рецептора и возвращается в щель синапса, где он либо разрушается с помощью фермента (моноаминооксидаза), либо обратно включается в передающий нейрон (обратный захват).
В последнее время в патогенезе депрессии особое значение придается уменьшению плотности и чувствительности постсинаптических рецепторов норадренергических и серотонинергических систем.
Среди биологических теорий происхождения депрессии — моноаминовая теория является ведущей (Мосолов С.Н., 2002). Данная теория связывает развитие депрессии с дефицитом одного из трех основных биогенных аминов — норадреналина, серотонина, дофамина и связывает с ликвидацией этого дефицита механизм действия современных лекарственных средств, предложенных для лечения депрессии антидепрессантов.
Серотонин
В 70-х годах ХХ века получила развитие серотонинергическая теория возникновения депрессии (Лапин И.П., Оксенкруг Г.Ф., 1969, Coppen A. с соавт., 1976). Согласно данной теории, серотонин рассматривался как биологически активное вещество (биогенный амин) — медиатор, отвечающий за повышение настроения (тимоаналептический эффект), обеспечивающий контроль за уровнем агрессивности, внезапно возникающими влечениями (включая сексуальное), регуляцию аппетита, цикл «сон — бодрствование» и чувствительность к боли.
Ряд клинических наблюдений свидетельствовал о снижении уровня 5-ОИУК (5-гидроксииндолуксусной кислоты) — конечного продукта окисления серотонина в церебральной жидкости депрессивных больных (Murphy D., с соавт., 1978, Goodwin F., с соавт., 1978). Однако, степень редукции 5-ОИУК не коррелировала с выраженностью симптомов депрессии. Причем у большинства пациентов терапевтический эффект амитриптилина был значительно выше, чем мелипрамина, а после купирования симптомов депрессии содержание 5-ОИУК повышалось (Asheroft G. с соавт., 1966; Mendels J. с соавт., 1975, Murphy D. с соавт., 1978).
Было отмечено, что многие антидепрессанты, особенно СИОЗС и МАО уменьшаются содержание 5-ОИУК,возможно по механизму обратной связи за счет увеличение в синаптической щели серотонина.
В процессе исследования депрессии было выявлено заметное снижение уровня серотонина у лиц, склонных к самоубийству и людей с выраженными симптомами тревоги.
На основе гипотезы, предполагающей нарушения обмена серотонина, предпринимались попытки лечения депрессии с помощью его предшественников — триптофана и 5-гидрокситриптофана. Данный подход к лечению депрессии также базировался на том факте, что симптомы депрессии обычно обостряются при дефиците в диете триптофана (Murphy D. et al., 1972).
Результаты терапии триптофаном были неоднозначны. В одних случаях подтверждалась высокая эффективность триптофана, не уступающая эффективности лечения депрессии такими мощным антидепрессантом, как имипрамин (Михаленко И.Н., 1973, Van Praag H., 1981). Другие исследования свидетельствовали лишь о незначительных улучшениях состояния больных после приема триптофана (Murphy D. et al., 1974, Bowers M., 1974). Кроме того, некоторые авторы подчеркивали нестойкость положительного эффекта в результате его приема (Бовин Р.Я., Аксенова И.О., 1982).
Ряд исследователей приводил факты, заставляющие сомневаться в верности серотониновой гипотезы происхождения депрессии. Так, в частности, было обнаружено снижение показателей выделения серотонина как во время депрессии, так и в период повышенного настроения. Так Coppen A. et al. (1976) обнаружили снижение показателей экскреции серотонина как во время депрессии, так и в период мании. Кроме того, было отмечено снижение показателей метаболизма серотонина и в период клинического улучшения при лечении антидепрессантами (Bowers M., Lumbar G., 1974, Лапин И.П., 1989).
Существующие в литературе противоречия можно объяснить тем, что содержание 5-ОИУК скорее отражает периферическое звено метаболизма серотонина (Zis A., Goodwin F., 1982). Возможно, что нарушения метаболизма серотонина имеет место лишь у определенной части больных депрессией, в частности обусловленной внутренними нейроэндокринными факторами (Clure D., 1971, Asberg M., 1978, Gastpar M., 1978). Не исключалось участие в патогенезе депрессии индоламинов и других медиаторов (Shaw D. et al., 1977, Bunney W. et al, 1970).
В пользу серотонинергической гипотезы развития депрессии также свидетельствуют данные, касающиеся снижения плотности белков-транспортеров, осуществляющих обратный захват серотонина через пресинаптическую мембрану нервной клетки.
Исследователи полагают, что некоторое клиническое сходство тревоги и депрессии подразумевает одни и те же изменения нейробиологического субстрата. Предполагается, что тревога, связана с повышенной активностью систем мозга, чувствительных к серотонину. При тенденции к затяжному течению тревоги чрезмерная активность данных систем может привести к снижению уровней не только серотонина, но и норадреналина, что в конечном итоге приведет к развитию депрессии. Развитием данной модели можно считать теорию развития тревожно-агрессивной депрессии, провоцируемой стрессом, вызванной кортизолом и связанной с серотонином. Согласно этой теории к тревожно-депрессивному комплексу в данном случае присоединяется и агрессия.
У больных с повышенным уровнем тревоги и агрессивностью окончания нервных клеток мозга, чувствительные к серотонину функционируют на минимально допустимом уровне. В нормальных условиях слабость этой системы компенсируется. Однако, при стрессе она начинает проявляться, прежде всего, ограничением способности контролировать тревогу и агрессивность. Когда люди с признаками тревожно-агрессивной депрессией попадают в психотравмирующую ситуацию, у них возникает чувство напряженности и дискомфорта; активируется деятельность эндокринных органов (гипоталамус — гипофиз — надпочечники) и усиливается выделение гормона стресса — кортизола. При этом угнетение тканей нервной системы, чувствительных к серотонину под действием кортизола происходит быстрее и сильнее, чем у здорового человека. В результате больной теряет способность управлять тревогой и агрессивностью. Усиленная тревога и агрессивность в свою очередь влияют на настроение, обусловливая дальнейшее развитие депрессии.
С точки зрения некоторых ученых депрессия напрямую связана с направленной на себя агрессивностью. Было установлено, что при депрессии показатели агрессивности значительно превышают норму и доминируют над показателями состояния агрессии, направленной во вне. На основании вышесказанного, был сделан вывод о взаимосвязи между тревогой, агрессией и депрессией, как поступательно обусловленными феноменами. Биологическими основами подобной взаимосвязи могут быть изменения концентрации продуктов распада серотонина, в связи с изменением уровня агрессии, направленной на самого себя.
Катехоламины
В середине ХХ века J. Shildkraut (1961) была сформулирована, так называемая, катехоламиновая теория происхождения депрессии. Данная теория предполагала нарушение регуляции системы мозга, чувствительной к норадреналину в качестве одного из важных звеньев патогенеза депрессии во время депрессии (Praag H., 1994; Ашмарин И.П., с соавт., 1999).
В настоящее время известно, что содержание норадреналина в клетках мозга контролируется особыми окончаниями нервной клетки — пресинаптическими адренорецепторами. Стимуляция этих рецепторов тормозит высвобождение норадреналина, что в свою очередь, приводит к его недостатку в синапсе и уменьшению нейротрансмиссии. Блокада данных рецепторов антидепрессантами, напротив, приводит к усилению процесса выделения норадреналина.
Фундаментальные исследования ретикулярной формации мозга показали, антидепрессанты, действие которых направлено на изменения содержания норадреналина, обладают общим активирующим или психостимулирующим эффектом. Эти препараты поддерживают уровень бодрствования, способствуют улучшению процессов восприятия, мышления, памяти и повышают концентрацию внимания. Однако, несмотря на то, что прием антидепрессантов практически сразу же повышает уровень норадреналина, клинический эффект препарата проявляется значительно позже.
Согласно катехоламиновой гипотезе J. Schildkraut. (1978) развитие депрессий, особенно эндогенных, обусловлено снижением содержания катехоламинов, главным образом норадреналина, в определенных структурах мозга. Также предполагалось, что функциональную активность норадренергических систем во время депрессии можно косвенно оценить по содержанию в моче такого метаболита норадреналина, как МОФЭГ (З-метокси-4-оксифенилэтилленгликоль).
На основании целого ряда наблюдений (Schildkraut J., 1978, Beckmann H., Goodwin F., 1980), было высказано предположение, что уровень МОЭФГ может служить предиктором эффективности терапии для различных антидепрессантов. У депрессивных больных с более низким содержанием МОФЭГ возможен положительный терапевтический эффект от имипрамина и дезипрамина, но они устойчивы к терапии амитриптилином.
Было высказано предположение, что у данной группы больных первично доминируют нарушение метаболизма норадреналина. Напротив, депрессивные больные с высоким суточным уровнем экскреции МОФЗГ лучше реагируют на терапию амитриптилином. В то же время, было показано, что у психически здоровых людей суточная экскреция МОФЭГ колеблется в четыре раза, и эти колебания перекрывают параметры сдвигов, отмеченных у пациентов, страдающих депрессией (Hollister L. с соавт., 1978). Кроме того, было выявлено, что в период клинической ремиссии обнаруженные у больных депрессией сдвиги катехоламинов не нормализуются и даже во время тяжелой депрессии содержание катехоламинов может быть в пределах нормы. (Cazzulo С., Sacchetti E. с соавт., 1982).
На основе данных, полученных J. Costa, E. Silva (1980) возникла теория предполагающая наличие двух вариантов возникновения депрессии, один, связанный с истощением норадреналина и более чувствительный к лечению одними антидепрессантами (дезимипрамин или имипрамин) и другой — связанный с дефицитом серотонина и реагирующий на терапию другими препаратами (амитриптилин). Допускалось, что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое влияние путем облегчения передачи, как норадреналина, так и серотонина (Haefely W., 1985).
Последние исследования в области физиологии мозга показали, что система мозга, чувствительная к норадреналину обладает выраженным влиянием на систему, чувствительную к серотонину. Оказалось, что нервные клетки, чувствительные к норадреналину контролируют скорость высвобождения серотонина посредством влияния на окончания нейронов, расположенных на телах серотонинергических нейронов. Увеличение же возбудимости серотонинергических нейронов в свою очередь усиливает выброс серотонина в нервных окончаниях (De Boer T., с соавт., 1994).
Дофамин
В основе патогенеза депрессии может также лежать недостаток еще одного биологического вещества, в какой-то мере, являющегося предшественником норадреналина — дофамина. Предполагается, что он принимает участие в регуляции функции моторной сферы, обладает психостимулирующим эффектом и отвечает за формирование определенного поведения (Мосолов С.Н., 2002). Доказательством этой гипотезы служит способность препарата L-ДОФА,являющегося предшественником дофамина и норадреналина, способствовать переходу депрессии в состояние повышенной активности (Bunney W. С соавт., 1970; Van Praag H., 1977). При использовании L-ДОФА у пациентов, страдающих депрессией, достаточно часто отмечался положительный эффект в виде изменения активности. Так, в частности, Р.Я. Бовин, И.О. Аксенова (1982) при использовании L-ДОФА у терапевтически-резистентных депрессивных больных отметили положительный эффект в виде повышения психомоторной активности в 25% случаев.
Кроме того, к депрессии может привести прием медикаментов, понижающих содержание дофамина, например, препаратов раувольфии. Снижение уровня дофамина наблюдается при ряде неврологических и соматических заболеваний, также сопровождающихся депрессией, например, таких как болезнь Паркинсона.
Эндорфины и другие нейромедиаторы
Кроме медиаторов при депрессии могут быть изменения со стороны эндорфинов — нейропептидов, биологически активных веществ, обладающих свойствами гормона и медиатора одновременно. Эндорфины отвечают за восприимчивость человека к болевым ощущениям. Низкое содержание эндорфинов при дистимии объясняет плохую переносимость боли у людей, страдающих депрессией.
При расстройствах депрессивного спектра выявляются нарушения синаптической передачи, преимущественно относящиеся к тормозным ГАМК-эргическимсистемам мозга (отмечено снижение гамма-аминомасляной кислоты во время депрессии). Выделяясь в кровь гамма-аминомасляная кислота понижает уровень тревоги. Она также принимает участие в регуляции потока нервных импульсов, блокируя высвобождение других медиаторов, например, дофамина и норадреналина. Вследствие этого, происходит дезорганизация взаимодействия нервных клеток, осуществляющих обработку сенсорной (экстра- и интероцептивной) информации и интеграцию моторной и регуляторной активности. При этом возникают различные расстройства психической деятельности с соответствующими неврологическими и вегетативными проявлениями (Экклс Дж., 1971; Гусельников В.И., Изнак А.Ф., 1983; Глезер В.Д., 1985).
При депрессии происходит изменение концентрации биологически активных веществ не только между нервными клетками, но и внутри нейронов. Эти вещества в стенке нервной клетки расщепляются на более мелкие составные части, которые повышают активность нейронов, путем изменения направления движения медиаторов к центру нейрона, к его ядру.
Источник