Препарат от депрессии вальдоксан

Вальдоксан (Агомелатин)

Вальдоксан (Агомелатин)

Клинико-фармакологическая группа

Фармакологическое действие

Антидепрессант, агонист мелатонинергических МТ₁— и МТ₂-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ_2с-рецепторов.

Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминергическим рецепторам, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.

Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В опытах на животных с десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов посредством стимуляции мелатониновых рецепторов.

Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.

Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6-8 недель) в дозах 25-50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.

Также показана эффективность применения агомелатина у пациентов с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥25).

Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.

Подтвержден поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 мес) в дозе 25-50 мг 1 раз/сут. Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (р=0.0001). Частота развития рецидива в группе пациентов, принимавших агомелатин, составила 22%, в группе плацебо — 47%.

Эффективность агомелатина была продемонстрирована в 6 из 7 клинических исследованиях (преимущество (2 исследования) или сопоставимая эффективность (4 исследования)) в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)/селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина (СИОЗСН) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивался по шкале Гамильтона (17-пунктовая версия) либо как первичная, либо как вторичная конечная точка.

Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна со снижением ЧСС и улучшению качества сна (начиная с первой недели лечения); при этом заторможенности в дневное время не отмечается.

На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).

Прием агомелатина не оказывает влияния на ЧСС и АД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.

Эффективность агомелатина в дозе 25-50 мг 1 раз/сут подтверждена у пациентов пожилого возраста (моложе 75 лет) с депрессией в ходе 8-недельного клинического исследования. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. Переносимость агомелатина у пациентов пожилого возраста сопоставима с таковой у молодых.

В ходе проведения 3-недельного контролируемого исследования с участием пациентов с большим депрессивным расстройством и недостаточным терапевтическим эффектом от приема пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (СИОЗСН), при переходе с терапии данными антидепрессантами на лечение агомелатином наблюдался синдром отмены. Синдром отмены появлялся как после одномоментного прекращения лечения назначенными ранее СИОЗС/СИОЗСН, так и при их постепенной отмене, что могло быть ошибочно принято за проявление низкой эффективности агомелатина на начальном этапе лечения.

Количество пациентов, у которых через неделю после отмены СИОЗС/СИОЗСН наблюдался хотя бы один симптом, связанный с синдромом отмены, было ниже в группе с длительным снижением дозы (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 2 недель), чем в группе с быстрым снижением дозы (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 1 недели), и чем при одномоментной отмене: 56.1%, 62.6% и 79.8% пациентов соответственно.

Фармакокинетика

После приема внутрь агомелатин быстро (≥80%) всасывается. C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (

Источник

Препарат от депрессии вальдоксан

Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей

Вальдоксан в терапии депрессии в неврологической практике: результаты российского многоцентрового натуралистического исследования «Резонанс»

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 47-51

Воробьева О. В. Вальдоксан в терапии депрессии в неврологической практике: результаты российского многоцентрового натуралистического исследования «Резонанс». Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():47-51.

Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей

Изучали эффективность и переносимость вальдоксана (агомелатин) при легких и умеренных депрессиях, обусловленных неврологическими заболеваниями (цереброваскулярная патология, нейроциркуляторная дистония, синдром хронической боли). Обследовали 277 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет (средний — 46,0±11,3 года), среди которых были 21,66% мужчин и 76,53% женщин. Терапия вальдоксаном проводилась в течение 6 нед. После завершения курса лечения у подавляющей части (81,20%) пациентов депрессивная симптоматика была купирована, регрессировали также проявления утомляемости, улучшилась эффективность работы (по специальным тестам) и достиг нормативных показателей коэффициент психической устойчивости.

Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей

Пациенты, страдающие хроническими неврологическими заболеваниями, часто имеют сопутствующие эмоциональные расстройства в виде депрессии и тревоги. Результаты российского эпидемиологического исследования [1] показали, что приблизительно 24% пациентов неврологического профиля имеют очерченное депрессивное состояние, что значительно превышает распространенность депрессии в общей популяции. Депрессия не только негативно влияет на течение основного (неврологического) заболевания, но и обусловливает снижение качества жизни пациентов, уменьшение их физической активности, что приводит к возрастанию затрат здравоохранения на лечение и увеличивает риск летальности. Было отмечено [3], что даже легкая форма депрессии, осложняя течение хронического неврологического заболевания, является независимым фактором риска летальности, не связанной с суицидом. Своевременно же начатое лечение депрессии позволяет улучшить прогноз основного заболевания, повысить качество жизни пациента.

Лечение депрессии у пациента, страдающего хроническим соматическим заболеванием, представляет более сложную задачу, чем лечение депрессии у соматически здоровых лиц. Очевидна потребность этой категории больных в более эффективных и быстродействующих антидепрессантах с улучшенным профилем переносимости. Побочные эффекты, которые часто сопровождают прием антидепрессантов, приводят к недостаточной комплаентности и преждевременному прекращению лечения, являясь еще одним фактором, снижающим вероятность выздоровления. Важным аспектом терапии в этих случаях является взаимодействие тимоаналептической терапии с препаратами, направленными на устранение основных проявлений неврологического заболевания. В связи со сказанным особый интерес представляют новейшие антидепрессанты, в частности вальдоксан.

Вальдоксан (агомелатин) является агонистом МТ1-, МТ2-мелатонинергических рецепторов и антагонистом 5HT_2c-рецепторов [5]. Мелатонинергическое действие препарата обеспечивает нормализацию сна, тогда как взаимодействие с серотониновыми 5HT2c-рецепторами, имеющими отношение к патогенезу депрессии, приводит к усилению высвобождения норадреналина и дофамина. Вальдоксан отличает благоприятный профиль побочных эффектов, в частности, при использовании препарата не развивается синдром отмены, препарат не вызывает сексуальных дисфункций и не влияет на массу тела пациента [2]. Передозировка препарата не влечет фатальных последствий.

Исследований по оценке эффективности и безопасности вальдоксана в неврологической практике пока крайне мало. Поэтому сохраняется необходимость в уточнении клинического потенциала вальдоксана в терапии депрессивных состояний у пациентов, страдающих хроническими неврологическими заболеваниями.

Цель настоящего исследования — оценка терапевтической эффективности и переносимости вальдоксана (агомелатин) при лечении легких и умеренных депрессий, связанных с неврологическими заболеваниями.

Материал и методы

В исследовании приняло участие 8 российских клинических центров, в каждом из которых были обследованы от 30 до 35 пациентов. Всего в исследование были включены 277 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет (средний — 46,0±11,3 года). Среди них были 21,66% мужчин и 76,53% женщин.

Все пациенты, включенные в исследование, удовлетворяли следующим критериям: 1) наличие одной из трех категорий неврологических заболеваний (цереброваскулярные заболевания, нейроциркуляторная дистония, синдром хронической боли); 2) не менее 2 основных симптомов при депрессивном эпизоде легкой степени тяжести (F32.0) и 4 при депрессивном эпизоде средней степени тяжести (F32.1), а также дополнительных симптомов депрессии по критериям МКБ-10, при условии их длительности не менее 2 нед; 3) оценка от 8 до 24 (включительно) баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17); 4) от 3 до 4 баллов по шкале общего клинического впечатления — CGI-S; письменное информированное согласие пациента на участие в обсервационном исследовании.

Критериями исключения пациентов из исследования были: 1) наличие суицидального риска (т.е. более 2 баллов по пункту 3 шкалы HAMD-17 и/или по клинической оценке исследователя); 2) наличие психотических симптомов (по клинической оценке лечащего врача); 3) тяжелые или декомпенсированные соматические или неврологические заболевания; 4) печеночная недостаточность; 5) установленная ранее индивидуальная непереносимость либо неэффективность вальдоксана (агомелатин) в анамнезе при назначении препарата в адекватной дозе (не менее 25 мг в сутки) и при должной длительности (не менее 4 нед); 6) резистентность к терапии другими антидепрессантами.

Вальдоксан назначался вечером в стартовой терапевтической дозе 25 мг (1 таблетка) 1 раз в сут в течение 6 нед. При отсутствии удовлетворительного начального терапевтического эффекта допускалось повышение дозы до 50 мг в сутки (2 таблетки), начиная с 10—14-го дня терапии.

Для оценки эффективности терапии использовались стандартные психометрические инструменты: 17-пунктовая шкала депрессии Гамильтона (HAMD-17), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), вопросник для оценки сна (LEEDS), шкала для оценки утомляемости (FSS), шкала общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I), тест Шульте. Переносимость терапии вальдоксаном определялась на основании нежелательных явлений, зарегистрированных в течение всего периода исследования, а также лабораторного мониторинга основных показателей функции печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза, общий билирубин).

Результаты

Среди больных, включенных в исследование, преобладали лица трудоспособного возраста, ¾ (76,5%) пациентов были в возрасте от 30 до 59 лет; 68,59% пациентов сохраняли профессиональную занятость. Половина пациентов (55,60%) имели высшее образование. Женщины в исследуемой выборке доминировали над мужчинами — 3:1. Большинство пациентов были вполне благополучны в социальном плане, в частности, ⅔ (65,34%) из них состояли в браке. Таким образом, под нашим наблюдением находились преимущественно социально адаптированные пациенты.

По основному неврологическому заболеванию пациенты были относительно равномерно распределены по 3 нозологическим категориям (критерий включения 1) (табл 1).

В большинстве случаев основное неврологическое заболевание имело хроническое течение (средняя длительность составила 6 лет). У 56,68% пациентов помимо основного неврологического расстройства наблюдались сопутствующие соматические заболевания, среди которых лидирующее положение занимала артериальная гипертензия, наблюдавшаяся у 28,52% пациентов. Согласно шкале CGI-S, у большинства (64,62%) больных состояние до лечения было умеренной степени тяжести. На протяжении всего исследования пациенты продолжали получать терапию по поводу основного неврологического и/или сопутствующего соматического заболевания.

По-мнению исследователей, сопутствующая основному неврологическому заболеванию депрессия у 117 (42,24%) больных была легкой и у 160 (57,76%) имела среднюю степень выраженности. Средний суммарный балл оценки депрессии по шкале HAMD-17 составил 15,3±3,8 балла. Сумма баллов по самооценочной госпитальной шкале депрессии HADS-D составила 9,7±3,3 балла, что соответствует субклинически выраженной депрессии. В то же время средний показатель тревоги по госпитальной шкале тревоги HADS-A составил 11,0±3,5, что соответствует клинически выраженной тревоге, которая имелась у 56,02% пациентов.

Ведущими клиническими симптомами депрессии у обследованных пациентов были нарушения сна, утомляемость или снижение активности, а также пониженный фон настроения, которые наблюдались почти у 90% больных. В то же время пищевая и сексуальная мотивации нарушались редко, что, видимо, обусловлено условиями отбора (исключение пациентов с тяжелыми депрессиями). Распределение частых и редких симптомов депрессии приведено в табл. 2.

Одной из ведущих жалоб (помимо расстройств настроения) была усталость, которая субъективно оценивалась в среднем по группе как тяжелый симптом — 4,5±1,15 балла по шкале FSS. Субъективная оценка больными тяжести утомляемости коррелировала с объективными показателями устойчивости внимания и работоспособности по тесту Шульте. Так, эффективность работы в среднем по группе составила 51,6±20,3 с, что соответствует 2 баллам по 5-балльной шкале. Показатель степени врабатываемости в среднем по группе составил 1,01±0,13 единицы. Соответствие коэффициента врабатываемости уровню 1,0 или выше свидетельствует, что испытуемый затрачивает больше времени на подготовку к основной работе, чем этого требуется в норме. Коэффициент психической устойчивости (выносливости) больных к выполнению заданий также превышал нормативные показатели (меньше 1,0) и составил 1,0+0,11 единицы.

Почти половина (55,59%) пациентов перед включением в исследование лечились психотропными средствами в течение последнего года; 30,32% больных применяли препараты растительного происхождения и 14,44% — транквилизаторы, 7,94% имели опыт приема антидепрессантов. Это косвенно свидетельствует о низкой приверженности неврологов к назначению пациентам с депрессией специфической терапии.

На момент включения в исследование 16,61% лечились в стационаре и 82,31% получали амбулаторное лечение. Из исследования преждевременно выбыли 11 (3,97%) пациентов. Среди причин преждевременного выхода этих больных из исследования были «отказ пациента от дальнейшего участия» и «неэффективность терапии» — у 36,36% пациентов, «нежелательные явления» — у 63,64%. По группе в целом нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, наблюдались у 7 (2,53%) пациентов. Их перечень представлен в табл. 3.

Среди пациентов, полностью завершивших исследование, только 10,53% пациентам потребовалось увеличение дозы вальдоксана до 50 мг. Основная часть (89,47%) пациентов, по мнению врачей, хорошо реагировали на начальную дозу препарата (25мг) и в этих случаях не потребовалось повышения дозы в ходе лечения.

Эффективность терапии вальдоксаном. Уже после 1-й недели терапии отмечалось значимое снижение общего балла по шкале HAMD-17. Сумма баллов по ней через 1 нед терапии снизилась с 15,4±3,8 до 12,7±4,3 (p Рис. 1. Динамика регресса депрессии по HAMD-17, баллы.

Через 6 нед терапии респондеры (больные, у которых сумма баллов по шкале HAMD-17 уменьшилась не менее чем в 2 раза) составили 82,33% от всех леченых пациентов. Появление респондеров было отмечено уже после 1-й недели терапии, и далее их доля неуклонно возрастала.

Аналогичные результаты влияния терапии были отмечены и по шкале HADS-D. Сумма баллов по этой шкале статистически достоверно снизилась уже после 1-й недели терапии (8,8±3,4 против 9,7±3,3 балла до лечения, p Рис. 2. Оценка эффективности терапии вальдоксаном пациентом (а) и врачом (б).

Более 95% пациентов полностью завершили исследование, что свидетельствует о высокой приверженности к лечению вальдоксаном. Также о приверженности свидетельствует желание 84,59% пациентов продолжить прием вальдоксана. Врачи рекомендовали продолжить курс лечения вальдоксаном 87,22% пациентам.

Безопасность терапии вальдоксаном. Врачи и пациенты высоко оценили переносимость терапии вальдоксаном. Врачи отметили отличную (нежелательные реакции отсутствуют) переносимость препарата у 78,95% пациентов. Ни у одного больного врачи не оценили переносимость терапии вальдоксаном как плохую и не отметили серьезных нежелательных явлений. Среди пациентов более половины (69,55%) также оценили переносимость вальдоксана как отличную. Информация о нежелательных явлениях была внесена в карты 56 пациентов (20,22% из 277 пациентов, включенных в исследование). Все нежалательные явления встречались с частотой менее 5%. Наиболее частые побочные эффекты (диапазон — 5%), зафиксированные в ходе исследования, представлены в табл. 4.

Объективно вальдоксан не оказал какого-либо влияния на артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Не было выявлено также статистически значимых в ходе терапии изменений массы тела. В период приема вальдоксана достоверно увеличились следующие биохимические показатели: общий билирубин, АСТ, АЛТ, но их колебания оставались в пределах нормы.

Обсуждение

Результаты кратковременной (6 нед) терапии вальдоксаном больных с мягкой и умеренной депрессией при изученных неврологических заболеваниях свидетельствуют о высокой его терапевтической активности: число респондеров среди пациентов, закончивших исследование, составило 82,33%. Получены дополнительные подтверждения быстрого развертывания тимоаналептического и анксиолитического эффектов вальдоксана, первые значимые признаки которых регистрировались уже на 1-й неделе терапии. Столь быстро реализующийся эффект, возможно, связан с особым механизмом действия вальдоксана, принципиально отличающим его от всех других современных антидепрессантов.

Проведенное исследование еще раз продемонстрировало клинические особенности коморбидной психической патологии при неврологических заболеваниях.

В первую очередь это касается тревожной симптоматики и превалирования таких неспецифических симптомов, как нарушения сна и повышенная усталость, которые, по данным литературы, плохо поддаются лечению, и, сохраняясь длительное время, могут быть основой для формирования рецидива депрессии. При этом было подтверждено ранее установленное [6] влияние вальдоксана и на тревогу. Результаты данного исследования показали, что уровень тревоги у пациентов прогрессивно снижался на протяжении всего курса терапии, и к завершающему визиту полная редукция тревожной симптоматики была достигнута у 80,83% пациентов.

Нарушение структуры сна может рассматриваться как целевой симптом при выборе вальдоксана. Вальдоксан — первый препарат, антидепрессивный эффект которого реализуется через нормализацию циркадианных ритмов. Высокая эффективность вальдоксана во многом объясняется его двойным воздействием на биологические механизмы депрессии. Действие вальдоксана как агониста к рецепторам мелатонина позволяет ему оказывать влияние на хронобиологические нарушения (в частности, нормализовывать цикл сон—бодрствование), тогда как антагонизм к 5-НТ_2С-рецепторам позволяет активизировать нейромедиаторные системы. Клинические исследования показывают, что, несмотря на сопоставимый с другими средствами антидепрессивный эффект, вальдоксан вызывает более быстрое и выраженное улучшение показателей «пробуждение» и «качество сна». Результаты также показали субъективное уменьшение ночных пробуждений (максимально улучшившийся показатель) и нарастание ощущения бодрости в течение дня.

Кроме того, дополнительным механизмом действия вальдоксана является опосредованное высвобождение норадреналина и дофамина во фронтальной коре, что предполагает эффективность препарата в отношении когнитивных нарушений. Настоящее исследование показало, что наряду с купированием ощущения усталости, у пациентов увеличивается эффективность работы (в том числе за счет когнитивной составляющей). Важно, что под влиянием проведенного лечения нормативных показателей достиг коэффициент психической устойчивости (выносливости) больных к выполнению заданий (данные теста Шульте).

Побочные эффекты вальдоксана немногочисленны и, в основном, носят преходящий характер. Препарат не влияет на функцию сердечно-сосудистой системы и массу тела.

Данные по оценке нежелательных явлений полностью согласуются с результатами предыдущих исследований [4] и свидетельствуют о благоприятном профиле переносимости и безопасности вальдоксана у пациентов с депрессией, ассоциированной с неврологическими заболеваниями.

Столь оптимистичные результаты эффективности вальдоксана, полученные в настоящем исследовании, должны мотивировать клиницистов на расширение использования антидепрессивной терапии для лечения депрессии у неврологических больных. К сожалению, в настоящее время симптомы депрессии часто игнорируются клиницистами, что неизбежно приводит к формированию ее нелеченых хронических форм. Проведенное исследование показало, что в качестве использовавшейся ранее психотропной терапии у включенных в исследование пациентов лидирующее положение занимали препараты растительного происхождения (применялись у 30,32% больных) и транквилизаторы (применялись у 14,44% больных). И только 7,94% больных имели опыт приема антидепрессантов. Эти данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего проведения образовательных программ для неврологов по лечению пациентов с коморбидной депрессией.

Источник