Значение биологического фактора в происхождении депрессии подтверждают обнаруженные при этом состоянии изменения со стороны гормонов — химически активных веществ, которые вырабатываются в организме железами внутренней секреции. Как известно, гормоны контролируют физиологические функции организма и, в частности, его реакцию на стресс. Однако, остается неясным ответ на вопрос: что является первичным звеном патогенеза депрессии: изменения со стороны желез внутренней секреции, общего гормонального фона или собственно колебания настроения.
В период депрессии выявляются нарушения, как минимум, в двух эндокринных осях или системах: гипоталамус — гипофиз — надпочечники и гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа. Предполагается, что во время депрессии нарушен механизм обратной связи эндокринной системы, обеспечивающий процессы самостоятельной регуляции организмом содержания гормонов. У пациентов с выраженной депрессией гипоталамус постоянно стимулирует гипофиз, независимо от содержания гормонов в крови.
Вероятно, эндокринными расстройствами можно объяснить трофические нарушения питания тканей во время депрессии: выпадение волос, повышенную ломкость ногтей, ослабление упругости кожи, быстрое появление седины. Достаточно типична для депрессии и гипергликемия — повышенное содержание сахара в крови больного.
Гипоталамус
В период депрессии отмечено нарушение двух основных функции гипоталамуса, играющего роль в регуляции деятельности эндокринной системы. С одной стороны нервные клетки этого участка мозга начинают активно выделять вещества, стимулирующие секрецию гормонов коркового слоя надпочечников, с другой стороны повышается чувствительность последних к адренокортикотропному гормону гипофиза, т.е. гормону, усиливающему активность надпочечников во время стресса.
Гипофиз
При депрессии также выявляется нарушения секреции гормона роста, выделяемого гипофизом во время сна человека, отсюда можно предполагать некоторые механизмы расстройства сна при депрессии. Нарушение секреции другого гормона эпифиза (шишковидная железа) — мелатонина, может в какой-то мере объяснить сезонность обострений депрессии при некоторых ее вариантах течения. Измененный циркадный ритм выделения мелатонина отмечен у большинства больных депрессией.
При депрессии также не изменяется содержание в крови адренокортикотропного гормона гипофиза в ответ на введение гормона гипоталамуса кортиколиберина (Holsboer F., с соавт.,1984), зато увеличивается содержание последнего в спинномозговой жидкости (Nemeroff C., с соавт., 1984). Различными исследователями было также продемонстрировано увеличение количества кортиколибериновых и вазопрессиновых нейронов в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса (Raandsheer F., с соавт., 1994).
Щитовидная железа
О роли эндокринного фактора в генезе депрессии свидетельствует тот факт, что частой причиной депрессии является гипотиреоз, характеризующийся недостаточностью щитовидной железы. В то же время известно, что мозг человека чрезвычайно чувствителен к дефициту гормонов щитовидной железы. Следует отметить, что скрытый гипотиреоз можно выявить исходя из повышения в крови уровня тиреотропного гормона гипофиза, стимулирующего активность гормонов щитовидной железы. Депрессию при гипотиреозе связывают со снижением в центральной нервной системе человека ряда биологически активных веществ. В результате терапии антидепрессантами и тироксином отмечается увеличение активности гормонов щитовидной железы и происходит уменьшение выраженности депрессии, устойчивой или рефрактерной к терапии различными медикаментами.
Сниженный ответ на стимуляцию протилерина (синтетический тиреолиберин) указывает на нарушение функции гипоталамуса во время депрессии. Избыточный ответ на стимуляцию протилерина, напротив — на недостаточность функции щитовидной железы.
Надпочечники
Многочисленные исследования свидетельствуют о повышении в крови больного депрессией содержания гормона надпочечников — кортизола, активно реагирующего на состояние стресса (Hailbreich U., с соавт.,1985). Кроме того, во время депрессии было обнаружено увеличение общей массы надпочечников (Nemeroff C., с соавт., 1984). Отечественные ученые регистрировали отчетливое повышение в крови кортизола особенно у тех лиц, которые испытывали состояние тревоги. И, напротив, по мере выхода из депрессии в большинстве случаев содержание этого гормона в крови уменьшается. Помимо этого при депрессии искажен суточный ритм выделения кортизола (в норме уровень кортизола повышается в утренние часы и падает в полночь). Замечено, что увеличение кортизола уменьшает количества тех нейромедиаторов, которые принимают активное участие в патогенезе депрессии. Следует отметить, что снижение концентрации кортизола зависит от тяжести и длительности депрессии, что объясняется истощением возможностей гипоталамуса, гипофиза и надпочечников, при длительном повышении функциональной активности этих структур организма во время болезни.
Одним из методов диагностики депрессии является гормональный тест подавления кортизола дексаметозоном. При введении в организм человека небольшой дозы синтетического аналога гормонов глюкокортикоидов — дексаметозона, в состоянии депрессии не происходит подавление секреции гормона надпочечников кортизола и адренокортикотропного гормона гипофиза (Carroll B., с соавт.,1981).
Тест подавления дексаметозоном оказывается положительным не у каждого человека, страдающего депрессией, однако по мере выхода из депрессии, если имело место его изменение, происходит нормализация содержания кортизола. Отсюда необходимость проведения повторного дексаметозонового теста у лиц, с расстройствами депрессивного спектра.
Расстройства депрессивного спектра встречаются при таких заболеваниях надпочечников, как синдром Иценко-Кушинга и болезнь Аддисона.
В период депрессии наблюдается уменьшение функциональных возможностей глюкокортикоидных окончаний нервных клеток глюкокортикоидных рецепторов (Modell S., с соавт., 1997) и измененное состояние кортикостероидных рецепторов (Von Bardeleben U., Holsboer F., 1989). Существует точка зрения, согласно которой организм больного депрессией не может самостоятельно завершить реакцию стресса из-за дисбаланса чувствительных окончаний нервных клеток (Кочетков Я. А., 2004).
Предполагается, что высокий уровень кортизола и низкий уровень стероидного гормона надпочечников дегидроэпиандростерона (ДГЭА) являются неблагоприятными прогностическими показателями прогноза течения депрессии. Соотношение ДГЭА кортизол было изменено в период рекуррентной депрессии и оставалось неизменным во время ее первого эпизода. Это обстоятельство может свидетельствовать об истощении анаболических возможностей организма по мере длительности заболевания (Kochetkov Y., с соавт., 2004).
Помимо генетических факторов, ответственных за дисбаланс рецепторов к кортизолу в качестве моментов способствующих развитию депрессии выделяют длительные стрессовые воздействия, перенесенные в раннем возрасте, в тот особенно чувствительный для организма период, когда формируются центральные механизмы регуляции эндокринных органов (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).
Воздействие высоких концентраций гормона стресса — кортизола может привести к стойкому уменьшению количества глюкокортикоидных рецепторов, что, в свою очередь, является фактором риска развития депрессии во взрослом состоянии. В качестве стрессовых воздействий, способствующих выбросу кортизола особо выделяют раннее лишение материнской заботы, сексуальное и физическое насилие (Кочетков Я.А., 2004). Таким образом, рецепторная гипотеза сближает биологические и психологические модели развития депрессии (Dinan T., 1994).
Восстановление нормального функционирования эндокринной системы может быть показателем стойкой ремиссии при депрессии, в то время как отсутствие изменения гормональных показателей указывает на нестойкость улучшения (Кочетков А.Я., 2004).
Половые гормоны
Во время депрессии нарушается ритмическая экскреция половых гормонов, изменяется менструальный цикл, отмечаются колебания артериального давления и температуры тела (Linkowski P., van Cauter E., Kerkhofs M., 1994). Резкое снижение уровня эстрогенов в крови может привести к нарушению нейроэндокринной регуляции и психическим нарушениям у женщин, поскольку эстрогены обладают антидопаминергическим эффектом. Падение уровня эстрогенов ведет к повышению чувствительности постсинаптических рецепторов мозга, что может быть причиной появления депрессии как психического заболевания.
Источник
PsyAndNeuro.ru
Биомаркеры тревожных расстройств
По сравнению с другими медицинскими дисциплинами, использование биомаркеров в психиатрии связано со специфическими проблемами, первой из которых является ограниченный доступ к центральной нервной системе пациентов. Это одна из причин, по которой исследования сосредоточены на периферических биомаркерах. Например, изучение спинномозговой жидкости улучшило понимание патофизиологии нарушений мозгового кровообращения. Однако, учитывая, что люмбальная пункция является инвазивным методом, и то, что состав ликвора неточно отражает нейрохимию клеток головного мозга, эта процедура редко используется в психиатрии.
Анализ крови потенциально является одним из наиболее перспективных методов определения периферических биомаркеров, благодаря своей доступности, а также по той причине, что несколько нейромедиаторов, нейропептидов и нейротрофических факторов транспортируются через гематоэнцефалический барьер и достигают периферического кровообращения.
Для настоящего обзора были отобраны исследования, касающиеся периферических биомаркеров генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства и социального тревожного расстройства (СТР), опубликованные до апреля 2020 г. на английском языке.
Уровни биомаркеров оцениваются в сравнении с контрольной группой здоровых людей: ↑ (повышенный), ↓ (пониженный).
Нейротрансмиттеры
Обратный захват серотонина тромбоцитами – ↓
Обратный захват серотонина лимфоцитами – без отклонений
Концентрация серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в богатой и бедной тромбоцитами плазме крови и в лимфоцитах – без отклонений
Количество сайтов связывания бензодиазепинов в тромбоците – ↓
Количество сайтов связывания бензодиазепинов в лимфоците – ↓
Количество сайтов связывания бензодиазепинов после лечения бензодиазепинами – ↑
Серотонин в плазме крови – ↓
Концентрация серотонина в тромбоцитах – без отклонений
Агрегация тромбоцитов в ответ на серотонин – ↓
Захват серотонина тромбоцитами – противоречивые данные
5-гидроксииндолуксусная кислота в спинномозговой жидкости – без отклонений; ↓ у пациентов, отвечающих на лечение ТЦА; ↑ у женщин с депрессией и коморбидным паническим расстройством
Скорость наполнения кровотока в яремной вене 5-гидроксииндолуксусной кислотой – ↑
Антисеротониновые и серотониновые антиидиотипические антитела в плазме крови – ↑
Дофамин в плазме крови – ↑
Гормон роста в ответ на апоморфин – ↑
Гомованилиновая кислота в спинномозговой жидкости – без отклонений
Адреналин в плазме крови – ↑
Агрегация тромбоцитов в ответ на норадреналин, плотность α-2-рецепторов в тромбоцитах и плотность β-рецепторов в лимфоцитах до и после лечения ТЦА – ↑
Связывание тритированного клонидина – ↓
Норадреналин в плазме крови (после хранения образца в холодильнике) – ↑
Плотность α-2-рецепторов – ↑
3-метокси-4-гидрофенилгликоль у алкоголиков с паническим расстройством – ↑ по сравнению с алкоголиками без панического расстройства
Чувствительность бензодиазепиновых рецепторов – ↑
ГАМК-агонистичные 3-альфа нейростероиды – противоречивые данные
Бензодиазепиновые рецепторы тромбоцитов – ↓
Плотность 5-HT2 рецепторов тромбоцитов – без отклонений
Пролактин в ответ на мета-хлорфенилпиперазин – без отклонений
Кортизол в ответ на фенфлурамин – ↑
Десенситизация D3 рецепторов после лечение СИОЗС – ↑
Супероксиддисмутаза и каталаза – противоречивые данные
Параоксоназа-1 – противоречивые данные
Свободные сульфгидрильные группы – ↓
Гидроперекиси липидов – ↑
Липид-ассоциированная антиоксидантная защита и липопротеины высокой плотности – ↓
Малондиальдегид – ↑
Мочевая кислота – ↑
Пролиферативный ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин и IL-2 – ↓
IL-6, IL-1β, IL-5 – ↑
IL-6 после психосоциального стресс-теста – повышается вместе со степенью тяжести заболевания
IL-10 – ↑
C3a, C5a, C5b – ↓
Лектин, связывающий маннозу, и маннан-связывающий лектин-ассоциированной сериновой протеазы-2 – ↓
Субпопуляции лимфоцитов – без отклонений
Пропорция CD3+, CD4+, CD8+ T-лимфоцитов после лечения СИОЗС – ↑
Пропорция B-лимфоцитов после лечения СИОЗС – ↓
Количество CD19+ B-лимфоцитов – ↓
Количество клеток CD4+ – ↓
Аденозиндезаминаза и дипептидилпептидаза-4 – ↑
С-реактивный белок и IL-6 – ↓ у женщин
Заключение
Несмотря на многообещающие результаты, в большинстве публикаций приводятся единичные результаты, иногда противоречивые, невоспроизводимые и плохо применимые в клинической практике. Бесспорно, эти исследования существенно расширили представления о нейробиологических механизмах тревожных расстройствах, но ни одна дисфункция конкретного нейромедиатора или нейропептида не может считаться основной причиной тревожных расстройств, и следовательно, не может быть выбрана в качестве диагностического биомаркера.
Это может быть связано с ограниченным объемом выборки в большинстве исследований в данной области и влиянием некоторых клинических переменных (пол, возраст, сопутствующее лечение, коморбидные заболевания и степень клинической тяжести), а также методологией исследования. Кроме того, в некоторых случаях биомаркер актуален сразу для нескольких психических расстройств (например, нейротрофический фактор мозга при депрессии и ОКР, окситоцин при депрессии и шизофрении), что указывает на континуальность симптоматики психических болезней и общность генетических предпосылок и патологических механизмов.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Vismara M, Girone N, Cirnigliaro G, Fasciana F, Vanzetto S et al. Peripheral Biomarkers in DSM-5 Anxiety Disorders: An Updated Overview. Brain Sciences. 2020; 10(8):564
