Кетамин спрей от депрессии

Кетамин против депрессии

Популярный антагонист глутаматных рецепторов – кетамин – нашёл себе применение в новой области. Он оказался эффективен при одном из самых тяжело поддающихся терапии видов депрессии. Исследование опубликовано в Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology.

Депрессия давно перестала быть редким заболеванием. Число больных растет с каждым годом. Но медицинском сообществу необходимо помнить о том, что не всегда количество – решающий фактор. Необходимо обращать внимание ещё и на качество. Важно не только количество больных, но и то, насколько они поддаются лечению.

Того широкого арсенала методов терапии, которым мы располагаем, не всегда достаточно для достижения эффекта. Зачастую врачи сталкиваются с фармакорезистентной депрессией, от которой разрешённые препараты не помогают, поэтому поиски новых способов продолжаются и среди запрещённых.

На этот раз исследователям удалось добиться разрешения на испытание кетамина, препарата, который раньше использовался для наркоза, а потом и для намеренного достижения наркотического опьянения. Это и послужило причиной ограничения его распространения, но он все еще является блокатором глутаматных рецепторов.

В исследование была включена самая животрепещущая выборка: резистентные к медикаментозной терапии подростки 12-18 лет, которые не ответили как минимум на два метода лечения.

Кетамин им вводили внутривенно в дозировках гораздо ниже наркотических. Эффект оказался значительным: на экспериментальное лечение ответили 38% испытуемых, большая часть из них достигла полной ремиссии. По шкале оценки детской депрессии средний балл снизился практически вдвое.

Это исследование еще немного приоткрывает завесу исследований запрещенных препаратов в терапевтических целях и заодно подчеркивает роль глутамата в развитии депрессии. Его рецепторы могут стать потенциальными мишенями для новых антидепрессантов.

Текст: Дарья Тюльганова

Intravenous Ketamine for Adolescents with Treatment-Resistant Depression: An Open-Label Study

Kathryn R. Cullen, Palistha Amatya, Mark G. Roback, Christina Sophia Albott, Melinda Westlund Schreiner, Yanan Ren,Lynn E. Eberly, Patricia Carstedt, Ali Samikoglu, Meredith Gunlicks-Stoessel, Kristina Reigstad, Nathan Horek, Susannah Tye,Kelvin O. Lim, and Bonnie Klimes-Dougan

Источник

Насколько эффективен новый антидепрессант эскетамин у пожилых пациентов?

Актуальность

FDA недавно одобрило эскетамин – препарат для лечения тяжелой депрессии. Он представляет собой антагонист рецептора глутаматергического N-метил-D-аспартата (NMDA), является S-энантиомером рацемата кетамина. Одобрение нового препарата вызвало большую дискуссию среди специалистов относительно его эффективности.

Предлагаем Вам ознакомиться с результатами исследования, где назальный спрей с эскетамином изучался у пожилых пациентов с большой депрессией. Как мы знаем эта категория пациентов имеет плохой прогноз и худший ответ на терапию, по сравнению с более молодыми пациентами.

Методы

В 3 фазу двойного слепого рандомизированного исследования TRANSFORM-3 были включены 138 пациентов с резистентной депрессией в возрасте 65 лет и старше. Пациентов рандомизировали в отношении 1:1 в группу гибкой дозы назального спрея эскетамина (2 раза в неделю) и впервые начатого орального антидепрессанта (венлафаксин, дулоксетин, эсциталопрам или сертралин) или нового орального антидепрессанта и назального спрея с плацебо.

В качестве первичной конечной точки рассматривали изменение по шкале Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) через 28 дней.

Результаты

• Через 28 дней среднее различие между группами составило −3,6 (95% доверительный интервал (ДИ) −7,20-0,07), p = 0.059).
• Согласно данным последующего анализа, различие между группами после поправки на основные ковариант составило −4,9 (95% ДИ −8,96- −0,89), p = 0.017) для пациентов в возрасте 65-74 лет, −0.4 (95% ДИ −10,38-9,50), p = 0.930) для пациентов ≥75 лет, −6,1 (95% ДИ −10,33-−1.81), p = 0.006) для пациентов с началом депрессии в возрасте

Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Источник

PsyAndNeuro.ru

Новые нейроиммунологические методы лечения депрессии

Депрессия является одним из основных показателей общего глобального бремени болезней: более 300 миллионов человек страдают от депрессии [1]. До сих пор ограниченный объем терапевтических подходов для данной патологии оставляет пациентам несколько вариантов лечения и низкие показатели ремиссии. Это может измениться по мере прогресса в исследовании патофизиологии депрессии. Была обнаружена сложная связь между депрессией и воспалением, при этом приблизительно у 33% людей с большим депрессивным расстройством наблюдался повышенный уровень периферических воспалительных биомаркеров [2].

Связь между депрессией и воспалением

Майкл Ирвин, доктор медицины, директор Центра психонейроиммунологии Казинса в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, провел обзор новой нейроиммунологической терапии при депрессии вместе с доктором Майклом Романом из программы психиатрии Университета Пенсильвании в Филадельфии [3]. «Было много исследований, подтверждающих связь между депрессией и воспалительными факторами врожденной иммунной системы. В нескольких проспективных и экспериментальных исследованиях показано, что активация воспалительных процессов, по-видимому, приводит к увеличению депрессии у некоторых людей, особенно у женщин. Во многих других исследованиях ученые выявили повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин IL -6, фактор некроза опухоли TNF -α и IL-1β, а также повышенные концентрации белков острой фазы у людей с депрессией», – говорит Ирвин.

Ирвин и Роман также нашли модельных животных, у которых выявлялась связь между депрессией и воспалением. Это показало, что иммунная активация может вызывать депрессию, подобную поведению у животных, испытывающих многократные стрессы. Кроме того, исследования показали положительную корреляцию между воспалительными соматическими заболеваниями и повышенным риском развития депрессии. Например, датское когортное исследование с участием 91 637 пациентов показало, что риск депрессии у пациентов, госпитализированных с аутоиммунными нарушениями и инфекциями, увеличился на 45% и 63% соответственно [4].

Воспалительные факторы не только участвуют в патофизиологии депрессии, но они также имеют значение для ее лечения. В частности, было показано, что у людей с депрессией наблюдается аномальное увеличение различных маркеров провоспалительной активности, таких как цитокины IL-6 и TNF-α, и это может помочь спрогнозировать плохой ответ на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [5]. Подавление этих провоспалительных маркеров у людей с депрессией может иметь решающее значение для выздоровления.

Нейроиммунологическая терапия депрессии

«В настоящее время исследуются различные нейроиммунологические препараты для лечения депрессии, все они с уникальными механизмами действия, – сказал доктор Ирвин. – Одним из примеров являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые являются ингибиторами циклооксигеназы ЦОГ -1 и -2. Исследования, в которых изучалась эффективность НПВП, показали неоднозначные результаты, в то время как комбинированная терапия с НПВП (использование НПВП для усиления основного лечения антидепрессантами) дала более положительные результаты, при этом исследования показали более высокую терапевтическую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией антидепрессантами и цитокинами».

Антагонизм цитокинов, таких как TNF-α, является еще одним вариантом лечения благодаря их роли в нейровоспалительной патофизиологии депрессии. Однако, по словам доктора Ирвина, исследования, связанные с антагонизмом воспалительных цитокинов, до настоящего времени не дали результатов. Тем не менее, похоже, что лечение антагонистами цитокинов может улучшить симптомы депрессии у пациентов с воспалительными состояниями, например, такими как псориаз, хотя эти эффекты могут быть связаны с улучшением качества жизни и ремиссией воспалительного расстройства.

Исследования с кетамином показали быстрый антидепрессантный эффект у пациентов с серьезным депрессивным расстройством [6]. «Кетамин является неконкурентным антагонистом N-метил-аспартатных рецепторов со сложным механизмом действия, – говорит доктор Ирвин. – Было показано, что он снижает содержание индоламина 2,3-диоксигеназы и соотношение кинуренин / триптофан в центральной нервной системе (ЦНС). Он также подавляет уровни транскрипционного фактора NF-κB, который инициирует воспалительный каскад, который, как считается, играет роль в патогенезе депрессии». Эскетамин, химическое производное кетамина, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в марте 2019 для лечения лекарственно-устойчивых расстройств настроения [7].

С точки зрения новых нейроиммунологических методов лечения депрессии продолжается исследование безопасности и переносимости JNJ 54175446 у пациентов с серьезным депрессивным расстройством [8]. JNJ 54175446 – пуринергический и проницаемый через ГЭБ антагонист рецептора P2X7, который модулирует внеклеточные механизмы воспаления в ЦНС, периферической нервной системе, микроглии и макрофагах. Фазу II испытания препарата планируется завершить в 2021 году [9]. Еще одно исследование фазы II, проведенное Юго-западным медицинским центром Техасского университета, оценивает антидепрессивный эффект L-лейцина у пациентов с воспалительными состояниями, опираясь на новую идею использования аминокислоты как антидепрессанта.

Безопасность нейроиммунологической терапии

Большинство нейроиммунологических препаратов для лечения депрессии безопасны, при этом наиболее распространенными побочными эффектами являются головная боль и тошнота. Однако в некоторых случаях существуют значительные риски. «Лечение ингибиторами TNF-α было связано с повышенным риском развития оппортунистических инфекций, вызванных туберкулезом, бактериальным сепсисом и гистоплазмозом, а также лимфомами и другими злокачественными новообразованиями, у детей и подростков, – сказал доктор Ирвин. – Кроме того, исследование, проведенное в Корее, выявило повышенный риск внутричерепного кровоизлияния, связанного с терапией, усиленной НПВП. Пациенты были обследованы через 30 дней после лечения, и риск был выше у мужчин по сравнению с женщинами».

Дальнейшие перспективы

Хотя механизмы, вовлеченные во взаимосвязь между депрессией и воспалением, еще предстоит полностью понять, они представляют собой захватывающий новый путь для диагностики и нейроиммунологического лечения депрессии у пациентов с воспалительными состояниями.

Источник

Эскетамин как антидепрессант

Кетамин применяется как средство для наркоза с анальгезирующими и снотворными свойствами. Также имеет место и «неофициальное» применение кетамина как наркотика-психоделика. Кроме того, еще в 2006 году исследования показали, что кетамин является высокоэффективным и быстродействующим антидепрессантом.

После десятилетий бесплодных попыток усовершенствовать уже имеющиеся антидепрессанты, кетамин, обладающий принципиально иным механизмом действия, наконец, предоставил новые возможности терапии для пациентов, не отвечающих на лечение другими препаратами.

Поскольку кетамин — препарат давно известный и его сложно выпустить на рынок с новыми показаниями к применению, фармацевтические компании решили разработать аналоги кетамина, которые сохранили бы свойства анестетика и антидепрессанта, однако, в идеале, не вызывали бы побочных эффектов в виде галлюцинаций. Некоторые из подобных препаратов уже проходят последние фазы клинических испытаний (Rapastinel, частичный агонист рецепторов NMDA — в фазе III; такие препараты как AV-101, NRX-101, AGN -241751 с различными механизмами действия — в фазе II).

В сентябре 2018 всемирно известная компания Johnson & Johnson подала в FDA заявку на одобрение назального спрея, содержащего эскетамин — запатентованный изомер кетамина. По мнению экспертов, препарат будет одобрен и станет первым антидепрессантом с принципиально новым механизмом действия за несколько десятилетий. Это даёт большие надежды на возрождение почти прекращенных разработок препаратов для лечения психических расстройств. Так, уже сейчас резко активировались исследования эффективности кетамина не только при депрессии, но и при обсессивно-компульсивном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве и даже при хронической боли.

Однако исследователи все еще не понимают принцип работы кетамина. Ранее считалось, что антидепрессивный эффект кетамина обусловлен его воздействием на NMDA-рецепторы [NMDA — N-метил-D-аспартат, агонист этого типа рецепторов к глутамату. — прим. ред.], однако многие из его аналогов первого поколения, созданные для воздействия на эту мишень, не прошли клинические испытания. Вероятно, в механизм действия кетамина как антидепрессанта вовлечены более сложные механизмы, на выяснение которых нацелены многие исследователи.

Антидепрессант с новым механизмом действия

Чаще всего применяют антидепрессанты, воздействующие на моноаминовые нейротрансмиттеры — серотонин, дофамин и норадреналин. Однако в 1950-х годах было обнаружено, что противомикробный препарат D-циклосерин, блокирующий NMDA-рецепторы к глутамату, облегчал подавленность настроения у больных туберкулезом. В конце 1990-х годов, при изучении роли глутамата в развитии психических заболеваний, ученые обнаружили, что кетамин вызывает быстрое улучшение настроения у больных депрессией.

В последующих исследованиях было показано, что кетамин улучшает настроение практически мгновенно и в течение суток эффект проявляется у 70 % больных депрессией (в то время как для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) эффект проявлялся лишь у 30 % больных через 8 недель). Также кетамин снижал частоту мыслей о самоубийстве (что не наблюдалось в случае других препаратов), а его эффект сохранялся в течение недель или месяцев.

По мнению отдельных специалистов, кетамин работает настолько хорошо, что улучшить его почти невозможно. Порядка 300 клиник в США назначают этот препарат больным депрессией. Однако и кетамин не идеален — согласно рекомендациям для врачей от 2017 года, этот препарат следует использовать только в стационаре из-за возможности злоупотребления. Также кетамин крайне опасен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Показать больше

И наркозный, и галлюциногенный эффект кетамина обусловлены тем, что препарат блокирует NMDA-рецепторы и это стимулирует высвобождение глутамата. Тот, в свою очередь, стимулирует другие рецепторы, что и обуславливает его эффект, как антидепрессанта.

Компания Johnson & Johnson решила разработать S-энантиомер кетамина, который блокирует NMDA-рецептор в четыре раза эффективнее обычного кетамина, который представляет собой смесь R и S-энантиомеров. Прямое сравнение полученного препарата — эскетамина, — с обычным кетамином не проводилось, однако обнаруженные в исследовании эскетамина побочные эффекты оказались сходными с таковыми для кетамина. В одном исследовании после 28 дней приема кетамина симптомы депрессии значительно ослабевали. Однако препарат действовал значительно медленнее, чем кетамин и ожидаемого подъема настроения через сутки после приема препарата у пациентов не наблюдалось. Во втором исследовании, где все участники были старше 65 лет, препарат вовсе не оказал эффекта.

Отсюда возникает сомнение в необходимости препаратов следующего поколения, таких как эскетамин, ведь они обладают более слабым эффектом, чем сам кетамин, но теми же побочными эффектами, и при этом могут стоить в 10–100 раз дороже.

Однако отсутствие точных сведений о механизме действия кетамина оставляет возможность разработки других антидепрессантов. Так, в исследовании, опубликованном в 2016 в Nature (авторы — Gould and Zarate), показано, что за изменение настроения у мышей отвечал не кетамин, а побочный продукт его метаболизма — (2R, 6R)-гидроксиноркетамин, он же HNK, который вообще не взаимодействовал с NMDA-рецепторами. Кроме того, даже в дозах, почти в 40 раз превышающих нормальную дозу кетамина, этот препарат не вызывал галлюцинаций. В начале 2018 года в журнале Neuropsychopharmacology были опубликованы данные о том, что при очень высокой концентрации HNK может косвенно блокировать NMDA-рецепторы с помощью неустановленного механизма.

Некоторые исследователи пытаются привести полученные разносторонние результаты в соответствие, предполагая, например, что кетамин быстро устраняет симптомы депрессии, блокируя NMDA-рецепторы, а HNK отвечает за поддержание этого эффекта.

Однако результаты других исследований запутывают ещё больше. Так, например, показано, что кетамин может действовать не через рецепторы глутамата, а через опиоидные рецепторы: введение пациентам с депрессией налтрексона (блокатора опиоидных рецепторов) до введения кетамина устраняло антидепрессивный эффект кетамина, но не вызываемые им галлюцинации.

Препарат Rapastinel, выступивший эффективным антидепрессантом в клинических испытаниях, является вовсе не антагонистом, а частичным агонистом NMDA-рецепторов. Данные исследований фазы II свидетельствуют о том, что препарат быстро снимает депрессию и что его действие длится несколько недель. В настоящее время проводятся испытания фазы III, и в 2019 году ожидаются основные результаты.

Кроме того, агонистом NMDA-рецепторов является и пероральный препарат AGN-241751, успешно достигший фазы II клинических испытаний.

Исследователи предлагают единую модель механизма действия антидепрессантов, в которую укладываются наблюдаемые результаты: повышение уровня глутамата приводит к активации AMPA-рецептора [AMPA — α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота, агонист данного типа глутаматных рецепторов. — прим. ред.], что и приводит к ослаблению симптомов депрессии. Кетамин, HNK и Rapastinel активируют рецепторы AMPA, а непосредственное блокирование рецепторов AMPA (согласно исследованиям на животных) устраняет антидепрессивное действие этих препаратов. Однако активация рецепторов AMPA напрямую повышает риск эпилептических припадков, поэтому использование AMPA-агонистов в качестве лекарственных препаратов маловероятно.

Следовательно, наиболее перспективными антидепрессантами из описанной группы остаются препараты, действующие на глутаматергическую передачу сигнала. Исследователи надеются, что успех ингибиторов NMDA-рецепторов от Johnson & Johnson послужит воодушевляющим примером для дальнейших исследований.

Источник